Mecanismo De Ação Dos Ae's E Reaçoes Enzimáticas.

[Hitch 723]

Mecanismo de Ação

MRJP & Complementado por um texto traduzido de Bill Roberts.

A testosterona presente no sangue se liga a uma proteína transportadora da superfície da membrana chamada megalina (membro da superfamília de receptores lipoprotéicos de baixa densidade de proteínas endocitadas) e o complexo sofre endocitose adsortiva. Uma vez no citoplasma celular, sob ação dos lisossomos, ocorre hidrólise do complexo (globulinas ligadoras associadas aos esteróides)(34) e os mesmos podem agir sobre os receptores androgênicos (presentes no próprio citoplasma e também no compartimento nuclear(26)). Uma pequena parcela de hormônio pode atravessar a membrana por difusão, devido sua conformação lipofílica e pequena. Vale ressaltar que não é somente a testosterona livre (não ligada ao SHBG) que exerce atividade biológica(37), uma vez que o complexo androgênio-SHBG, é também endocitado sob ação da megalina, sendo a presença dessa necessária para a internalização ótima desse complexo(38).

O receptor androgênico está comumente ligado a proteínas 90, que o mantém em estado inativo e regulam sua afinidade pelo hormônio(27). Após a ligação do hormônio (complexo AR-H), essas proteínas são liberadas e o receptor fosforilado, atingindo alterações conformacionais necessárias para a translocação e dimerização(28). Essa ligação é necessária para a atividade transcricional do receptor(29). Uma vez no núcleo, tanto pelos receptores que já estão la como pelos que foram translocados, o complexo é dimerizado e se liga ao ARE (elemento responsável pela resposta androgênica do DNA) que é responsável pelo início da transcrição (síntese de RNAm a partir do DNA). Uma vez ligado, outras proteínas reguladoras da transcrição e co-ativadores podem se ligar ao complexo AR-H-ARE para estabilizar a promoção do gene regulado(30)(31) e determinar a taxa da transcrição. O RNAm resultante do estímulo androgênico é processado e transportado ao ribossomo onde ocorrerá a tradução (síntese protéica). Alguns fatores de crescimento (IGF, KGF e EGF) e a proteína quinase A podem induzir a atividade transcripcional do AR na ausência de ligantes(32)(33). Esse mecanismo é conhecido como mecanismo direto ou genômico, e foi responsável por um aumento de 46% na síntese da miosina de cadeia pesada, a principal proteína da contração(4).

Mesmo na ausência de Ars, observou-se ação anabólica e/ou androgênica desses compostos em diversos tecidos(10) e esta observação revela a presença de uma mecanismo de ação indireto, independente dos receptores. A taxa de ação direta ou indireta exercida pelo andrógeno em determinado tecido está intimamente ligado a sensibilidade dos mesmos a esses efeitos(10).

Os mecanismos indiretos, ou não-genômicos, envolvem uma ação anti-glicocorticóide (testosterona funciona como um antagonista dos glicocorticóides circulantes e possui alta afinidade pelos receptores glicocorticóides)(5)(6), uma interação com o sistema IGF-1 (a testosterona é necessária para a síntese local de IGF-1)(7), uma regulação do gene da miostatina (provavelmente a testosterona inibe o gene da miostatina, que é um regulador negativo do crescimento muscular)(8) e um estímulo às células satélites (células responsáveis pelo reparo muscular)(35).

Recentemente observou-se uma outra forma de mecanismo indireto de ação dos esteróides, que é a sua ação como mediador de fatores de transcrição secundários, podendo agir na regulação de mediadores parácrinos e autócrinos da expressão gênica, e também sua capacidade de interferir na secreção de outros hormônios que vão mediar os efeitos androgênicos em tecidos distantes(9). Acredita-se ainda em algumas ações resultantes da interação entre proteína carregadora de andrógenos plasmáticas com receptores extracelulares(10). Os efeitos mais conhecidos dessa forma de ação “não-genômica” dos esteróides são:

º aumento do IGF-1 e IGF-1 RNAm produzido no fígado e localmente(11)(12).

º desacoplamento dos glicocorticóides de seus receptores e interferência na ligação desses compostos e elementos responsivos ao glicocorticóide(13)(14)(15).

º liberação de diversos fatores autócrinos conhecidos como “andromedinas”, entre elas: fator de crescimento induzido pelo andrógeno, fator do crescimento derivado do schwannoma, fator de crescimento queratinócito e fator de crescimento fibroblástico(16)(17)(18).

º influxo transmembrana de cálcio extracelular(19)(20)(21).

º ativação de um sinal extracelular relacionado a cascata das quinases através da ligação com um receptor extracelular não identificado(22).

Alguns esteróides, na tentativa de dissociar ao máximo as características anabólicas e androgênicas, acabam tendo uma baixa afinidade pelo receptor androgênico(23)(24) e o mecanismo de ação desses compostos, mediado por esse receptor, ocorre somente em algumas situações, como: 1) excessivo metabolismo intracelular do esteróide de baixa afinidade em compostos com alta afinidade; e 2) deslocamento dependente da concentração do receptor ligado a testosterona e ao DHT pelo agente anabólico(25).

A excreção do esteróide se da pela urina, fezes e suor. Alguns esteróides, como a testosterona, são variáveis e podem se converter irreversivelmente em DHT (DiHidroTestosterona) pela ação da enzima 5-alfa-redutase ou se converter em estrógeno pela enzima aromatase, em um processo conhecido como aromatização. A DHT tem maior afinidade pelo receptor androgênico (0.46, enquanto a testosterona possue 0.23)(34). A constante de dissociação do DHT é ao redor de 0.25-050nM e da testosterona é de 0.4-1.0nM o que mostra a maior potência do DHT (algo entre 2:1 a 10:1)(34)

Reações Enzimáticas e Conversões

Esteróides anabólicos, quando introduzidos no corpo, não necessariamente permanecem inalterados. Processos enzimáticos os convertem freqüentemente em moléculas diferentes. Isto é verdadeiro para pré-hormônios: androstenediona não necessariamente permanecerá como androstenediona, mas algumas destes serão convertidas à testosterona. Embora aquele exemplo seja bem conhecido, muitas outras conversões enzimáticas de esteróides são menos famosas.

1. Esterases: enzimas que trabalham retirando o éster do esteróide e também esterificando o mesmo. As esterases não agem bem em esteróides 17α-alquilado, porque a alquilação bloqueia a aproximação da enzima ao éster.

Esteróides anabólicos introduzidos por injeção intramuscular são frequentemente (não sempre) versões esterificadas de drogas afins. Esta esterificação melhora a solubilidade do esteróide em óleo e reduz a solubilidade em água: o resultado é que a droga esterificada permanece depositada principalmente na gordura, e a droga afim é liberada lentamente para o fluxo sanguíneo ao longo do tempo.

As enzimas que executam esta transformação são chamadas de esterases, e estão extensamente presentes no corpo. Além de permitir o uso de drogas esterificadas, elas têm outro efeito: também podem trabalhar na direção inversa. Em vez de remover um ester da droga esterificada, elas podem acrescentar um ester à droga afim. Isto pode aumentar a vida da droga no corpo.

2. 3Beta Desidrogenase Hidroxiesteróide (3bHSD): essa enzima trabalha convertendo o grupo keto da posição três do esteróide para um grupo hidroxi na mesma posição (e vice versa).

A ultima ação é observada quando o androdiol é convertido a testosterona por esta enzima. O primeiro é visto quando o DHT é convertido a androstanediol (não androstenediol) em tecido muscular (esta é a razão porque o DHT não é um anabólico eficaz em tecido muscular). Proviron também sofre esta transformação e é desativado no tecido muscular.

A conversão do DHT para androstanediol também acontece em tecido do couro cabeludo, e androstanediol pode ser relevante na calvice. Trabalhando a enzima em duas direções, não pode converter completamente um esteróide keto ao hidroxi, ou vice-versa, porque algo do que é convertido atuará novamente e voltará a seu estado original. Assim, haverá sempre uma mistura das duas combinações. Em alguns casos, a mistura poderia favorecer um lado do balança.

3bHSD é distribuído amplamente no corpo.

5. 17Beta Desidrogenase Hidroxiesteróide (17bHSD): essa enzima trabalha convertendo o grupo keto da posição 17 do esteróide para um grupo hidroxi na mesma posição (e vice versa).

7. Aromatase: essa enzima remove o grupo 19 metil e aromatiza o anel. São formados três laços dobrados e alternados no anel (todo processo que apresentar essa conformação chama-se aromatização). Ela trabalha em uma só direção.

Aromatase não pode trabalhar sobre o DHT, Proviron, Winstrol, oxandrolone, Halotestin, ou Primobolan, e não há nenhuma prova que possa agir em trenbolone. Não está claro se age em Anadrol ou talvez em um metabólito de Anadrol. Parece não haver nenhuma evidência científica que Anadrol aromatiza para estrógeno, fato mostrado por Pat Arnold. Pode ser que não tenha atividade estrogênica alguma, mas atividade progestogênica.

3. 5Alfa-redutase: essa enzima converte um esteróide com duplo anel entre o carbono quatro e cinco para um com um único anel entre eles. Existem dois tipos de enzimas (isozimas), as de tipo dois (presentes na próstata) e as de tipo um (presentes no couro cabeludo e na pele).

6. 3-oxosteróide-4,5-isomerase: essa enzima altera a dupla ligação entre a posição 5 para a posição quatro.

Esta enzina não é de interesse, a não ser que a pessoa esteja preocupada com a conversão do DHEA ou um dos produtos 5-andro para testosterona, por essa enzima alterar a dupla ligação.

Enzimas P450: essas enzimas podem hidroxilar esteróides desativando os mesmos e tornando o esteróide mais solúvel e mais facilmente excretável.

Alguns sugeriram inibir as enzimas P450 para serem mais 'explosivas' diante de certa quantidade de esteróide; mas a idéia é pobre, porque há muitas enzimas P450 que podem agir dessa forma sobre os esteróides, e estas enzimas são importantes para o metabolismo de muitas outras coisas do que somente esteróides.. Onde poderia haver alguma relevância é se uma droga for tomada e aumentar a quantidade de enzimas P450; por exemplo, rifampin. Isto reduziria provavelmente a eficácia dos esteróides aumentando sua velocidade de metabolismo.

4. UDP-glucuronisiltransferase (UDPGT): liga uma molécula de um açúcar ao esteróide tornando-o inativo, mais solúvel em água e mais prontamente excretável.

Quadro Exemplificando a ação das enzimas.

Sulfotransferases: essa enzima converte o grupo OH de um esteróide para sua forma sulfatada, inativando-a.

Biossíntese Completa da Testosterona (e aromatização):

Bibliografia

1. McARDLE, W. D.; KATCH, F. I. & KATCH, V. L. Fisiologia do exercício: energia, nutrição e desempenho humano. Rio de Janeiro, Guanabar, 1992.

2. COLGAN, M. Optimum sports nutrition, your competitive edge. New York, Advanced Research Press, 1993.

3. GALLWAYS, S. The steroid bible. 3. ed. Sacramento, Belle International, 1997.

4. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS 1996 Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men–a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 81:3469–3475.

5. Danhaive PA, Rousseau GG 1986 Binding of glucocorticoid antagonists to androgen and glucocorticoid hormone receptors in rat skeletal muscle. J Steroid Biochem 24:481–487.

6. Danhaive PA, Rousseau GG 1988 Evidence for sex-dependent anabolic response to androgenic steroids mediated by muscle glucocorticoid receptors in the rat. J Steroid Biochem 29:575–581.

7. Mauras N, Hayes V, Welch S, Rini A, Helgeson K, Dokler M, Veldhuis JD, Urban RJ 1998 Testosterone deficiency in young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity. J Clin Endocrinol Metab 83:1886–1892.

8. Anabolic-Androgenic Steroid Therapy in the Treatment of Chronic Diseases. Shehzad Basaria, Justin T. Wahlstrom and Adrian S. Dobs.

9. Verhoeven and Swinnen, 1999.

10. Rommerts, F.F.G. In Testosterone Action, Deficiency, and Substitution, Nieschlag, E. and Behre, H.M. eds. Springer-Verlag, New York, 1-31, 1998.

11. Arnold, A.M. et al. Journal of Endocrinology. 150, 291-399, 1996.

12. Mauras, N. et al. J Clin Endocrinol and Metab. 83: 1885-1892, 1998

13. Hickson, R.C. et al. Med Sci Sports Exerc. 22, 331-340, 1990.

14. Danhaive, P.A. and Rousseau, G.G. J Steroid Biochem Mol Biol. 24, 481-487, 1986.

15. Danhaive, P.A. and Rousseau, G.G. J Steroid Biochem Mol Biol. 29, 575-581, 1988.16. Tanaka et al., 1992.

17. Sonoda, H. et al. Biochem Biophys Res Commun. 185, 103-109, 1992.

18. Yan, G. et al. Mol Endocrinol. 6, 2123-2128, 1992.

19. Koenig, H. et al. Circ Res. 64, 415-426, 1989.

20. Lieberherr, M. and Gross, B. J Biol Chem. 269, 7219-7223, 1994.

21. Steinspar, J. et al. Biochem Biophys Res Comm. 179, 90-96, 1991.

22. Peterziel, H. et al. In Verhoeven, G., and Swinnen, J.V. Molecular and Cellular Endocrinology. 151, 205-212, 1999.

23. Saartok, T. Int J Sports Med. 5, 130-136, 1984.

24. Dahlberg, E. et al. Endocrinol. 108, 1431-36, 1981.

25. Gustafsson, J. et al. In Hormones and Cancer, Gurpide, E. et al. eds. Alan R. Liss, Inc. New York, 261-290, 1984.

26. Sar, M. et al. Endocrinol. 127, 3180-3186, 1990.

27. Fang, Y. et al. J Biol Chem. 271 (45), 28697-28702, 1996.

28. Grino, P.B. et al. Endocrinol. 120, 1914-1920, 1987.

29. Jenster, G. et al. Mol Endocrinol. 5, 1396-1404, 1991.

30. Shibata, H. Recent Progress Horm Research. 52, 141-164, 1997.

31. Kang, H.Y. J Biol Chem. 274 (13), 8570-8576, 1999.

32. Culig, Z. et al. World J Urol. 13, 285-289, 1995.

33. Nazareth, L.V. and Weigel, N.L. J Biol Chem. 271, 19900-19907, 1996.

34. Few things in life are "free": cellular uptake of steroid hormones by an active transport mechanism. Lin BC, Scanlan TS. Mol Interv. 2005 Dec;5(6):338-40.

35. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 May;7(3):271-7.

36. Pardridge WM 1986 Serum bioavailability of sex steroid hormones. Clin Endocrinol Metab 15:259–278

37. Mendel, C.M. The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model. Endocr. Rev. 10, 232–274 (1989).

38. Hammes, A., Andreassen, T.K., Spoelgen, R. et al. Role of endocytosis in cellular uptake of sex steroids. Cell 122, 751–762 (2005). This paper describes the endocytic uptake of sex steroid/carrier protein complexes by megalin, as described in this Viewpoint.

[bomberman100 7]

Achei o texto muito bom, porém por ser muito específico e detalhado acaba se tornando um texto de difícil compreensão, mais nada que se prestarmos bastante atenção não possa ser compreendido. Gostei da parte que explic como os AEs aumentam a assimilação da proteína!

Abraços hitch, obrigado pela contribuição.

[Hipertrofia.org 1656]

lugar de texto desse nível é lá no topo